近日，我院劳动卫生与环境卫生系晋小婷教授团队聚焦巨噬细胞胆固醇代谢稳态，在大气磁铁矿纳米颗粒暴露致动脉粥样硬化中巨噬细胞泡沫化的毒性机制研究方面取得重要成果，相关成果以“The Foam Cell Formation Associated With Imbalanced Cholesterol Homeostasis Due to Airborne Magnetite Nanoparticles Exposure”为题发表于毒理学权威学术期刊Toxicological Sciences（DOI：10.1093/toxsci/kfac079）。
流行病学研究证据表明，大气细颗粒物PM是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素之一。在动脉粥样硬化过程中，单核-巨噬细胞无限制的脂质摄取导致脂质在细胞质中大量聚集，形成泡沫样外观，称为泡沫细胞。泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化斑块病变的标志性起始事件，然而现有证据关于PM暴露对巨噬细胞泡沫化的影响及其毒性组分相当缺乏。近年来研究发现空气中磁铁矿纳米颗粒能够进入血液循环系统，不可避免的与血液中巨噬细胞接触，可能是PM促进动脉粥样硬化进展的关键毒性组分。因此，本研究旨在探究PM中磁铁矿纳米颗粒对动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞泡沫化的毒性效应与作用机制。
本研究首先建立了多种PM染毒动物模型，发现环境浓度的PM暴露能够诱导并促进动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的形成增加。通过构建PM和磁铁矿纳米颗粒暴露巨噬细胞模型，我们发现PM和磁铁矿纳米颗粒处理均可增加巨噬细胞内脂质聚集，加快巨噬细胞泡沫化进展。相比于非磁性纳米颗粒，磁铁矿纳米颗粒促进巨噬细胞泡沫化的效应更加显著，并且表现出与PM相似的剂量效应关系。进一步研究发现磁铁矿纳米颗粒暴露巨噬细胞后，胆固醇外流蛋白SR-B1、ABCGI、ABCA1表达水平降低，同时，脂蛋白摄取受体CD36、SR-A1的表达增加，表明胆固醇外流的减少和脂蛋白摄取的增强导致磁铁矿纳米颗粒暴露巨噬细胞中胆固醇的异常积累。深入机制研究发现磁铁矿纳米颗粒可以增加SR-B1与泛素分子的结合，促进SR-B1泛素化降解过程。
本研究全面明确了环境浓度的大气颗粒物暴露对动脉粥样硬化中泡沫细胞形成的影响，揭示了磁铁矿纳米颗粒是PM促进泡沫细胞形成的关键毒性成分，其可通过引发巨噬细胞内胆固醇代谢失调促进巨噬细胞泡沫化。本研究结果为大气颗粒物暴露诱导的动脉粥样硬化发病机制提供了新的见解和关键科学数据。
青岛大学晋小婷教授为本文通讯作者，硕士研究生于海艺和徐立婷为本文共同第一作者。本研究合作单位包括中山大学、河北医科大学。该研究得到国家自然科学基金（21976114, 92043202, 91943301），广东省自然科学基金团队项目（2018B030312005）和山东省泰山青年学者基金（tsqn201909101）的支持。
图：大气中磁铁矿纳米颗粒暴露通过扰乱胆固醇稳态促进泡沫细胞形成（图片来自DOI：10.1093/toxsci/kfac079）
